JAMA：Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials - TA ～ NTO メモしよう ♪

非劣性試験のお勉強の続き。 前回は、非劣性検定。

  Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials・・・によると・・・。

Design

• 臨床的に意味ある検出したい最小の差マージンΔを設定し、それを大きな確率で検出できるサンプルサイズを、confidence interval (CI) approachで設定しておく。

 Analysis

• In noninferiority trials, ITT analysis will often increase the risk of falsely claiming noninferiority (type I error)

Interpretation

• Many noninferiority trials based their interpretation on the upper limit of a 1-sided 97.5% CI, which is the same as the upper limit of a 2-sided 95% CI.

• Although both 1-sided and 2-sided CIs allow for inferences about noninferiority, we suggest that 2-sided CIs are appropriate in most noninferiority trials. If a 1-sided 5% significance level is deemed acceptable for the noninferiority hypothesis test (a decision open to question), a 90% 2-sided CI could then be used.

• preferably defined a priori and with an ITT analysis.

• It is inappropriate to claim noninferiority post hoc from a superiority trial unless clearly related to a predefined margin of equivalence.

•  Having demonstrated noninferiority against reference treatment, some authors then make claims for efficacy of a new treatment relative to placebo by also using evidence from earlier trials of reference treatment vs placebo.

• current and earlier trials are identical in all relevant aspects,  eg, participants, outcomes definition, and use of standard therapy.

 

Figure.

Possible Scenarios of Observed Treatment Differences for Adverse Outcomes (Harms) in Noninferiority Trials

 

Table.

Checklist of Items for Reporting Noninferiority or Equivalence Trials (Additions or Modifications to the CONSORT Checklist are Shown in Italics)

 

 

 

 ICH E10でも、

非劣性試験のデザイン及び実施の重要な四段階は以下。

 1. 「薬剤効果に対する感度の既存の証拠」が存在することを確認する。

この判断がなければ、非劣性を示すことにより有効性を証明することは不可能であり、そのような証明を試みるべきではない。

 2. 試験をデザインする。

例えば試験対象集団、併用療法、エンドポイント、導入期間（run-in period）といった試験デザイン上の重要な点は、「薬剤効果に対する感度の既存の証拠」が存在することの判断の根拠となった試験のデザインをできる限り踏襲しなければならない。

3. 非劣性の限界値を設定する。
既存のデータ、妥当な臨床的・統計学的考察に基づき、許容可能な非劣性の限界値を設定しなければならない。

4. 試験を実施する。
試験の行われ方は、過去の試験にできるだけ近いものでなければならず、また、質の高いものでなければならない。

※ 試験の実施上、有効な治療と、より効果の低いあるいは無効な治療との間に観察される差を小さくし、そのために試験の分析感度を低下させうる様々な要因がある。

 

例

  1.服薬（治療）不遵守

  2.薬剤の作用に反応しにくい試験集団の組み入れ

  3.試験薬の作用を妨げたり、示しうる反応の大きさを小さくするような

治験実施計画書外の併用薬又は他の治療の使用

  4.自然回復する傾向があり、薬剤によるそれ以上の改善の余地がない患者集団の組み入れ

  5.診断基準の不適切な適用（試験の対象となる疾患を持たない患者）

  6.全ての患者が活性を持つ可能性のある薬を投与されていることを知っていることにより

生じる偏りのあるエンドポイントの評価。

例えば、血圧に対する効果を正常化したものとして読む傾向により、

被験薬と対照薬間の差が縮まる可能性がある。

 

ヾ(*'-'*)